संयुक्त राज्य अमेरिका ने लुइसियाना खरीद के साथ अपने क्षेत्र को दोगुना करने के एक साल बाद, लुईस और क्लार्क अभियान सेंट लुइस, मिसौरी, मिसिसिपी नदी से प्रशांत महासागर के उत्तर-पश्चिम का पता लगाने के लिए एक मिशन पर निकलता है।
इससे पहले कि अमेरिकी सरकार ने फ्रांस के साथ खरीद की वार्ता समाप्त की, राष्ट्रपति थॉमस जेफरसन ने अपने निजी सचिव मेरिवर्थ लेविस और एक सेना के कप्तान विलियम क्लार्क को, जो अब अमेरिका के उत्तर-पश्चिम में एक अभियान का नेतृत्व करने के लिए भेजा है। 14 मई को, "कॉर्प्स ऑफ डिस्कवरी" में लगभग 45 पुरुषों (हालांकि केवल लगभग 33 पुरुष पूरी यात्रा करेंगे) ने अमेरिकी लुइस के लिए सेंट लुइस को छोड़ दिया।
अभियान ने 55 फुट लंबी केलबोट और दो छोटी नौकाओं में मिसौरी नदी की यात्रा की। नवंबर में, एक युवा-अमेरिकी मूल की पत्नी सैकागावी के साथ फ्रांसीसी-कनाडाई फर व्यापारी, त्ससेंट चारबोनो, एक दुभाषिया के रूप में अभियान में शामिल हुए। वर्तमान मोंटाना में पार करने से पहले समूह वर्तमान नॉर्थ डकोटा में जा पहुंचा, जहां उन्होंने पहली बार रॉकी पर्वत को देखा। कॉन्टिनेंटल डिवाइड के दूसरी तरफ, उनकी मुलाकात सैगोवा की जनजाति शोसोफोन इंडियंस से हुई, जिन्होंने उन्हें बिटरोट पर्वत के माध्यम से अपनी यात्रा के लिए घोड़े बेच दिए। कैनवस में क्लियरवॉटर और स्नेक नदियों के खतरनाक रैपिड्स से गुजरने के बाद, खोजकर्ता कोलंबिया नदी के शांत स्थान पर पहुंच गए, जिससे वे समुद्र में चले गए। 8 नवंबर, 1805 को, यह अभियान पूर्व में एक ओवरलैंड मार्ग से ऐसा करने वाले पहले यूरोपीय खोजकर्ता प्रशांत महासागर में पहुंचा। सर्दियों के लिए वहाँ रुकने के बाद, खोजकर्ताओं ने सेंट लुइस की अपनी लंबी यात्रा शुरू की।
23 सितंबर, 1806 को, लगभग ढाई साल बाद, अभियान शहर में लौट आया, जिससे बड़े पैमाने पर बेरोज़गार क्षेत्र के बारे में जानकारी का एक धन वापस आ गया, साथ ही ओरेगन क्षेत्र के लिए मूल्यवान अमेरिकी दावे भी।
